Bonjour. Dans notre leçon précédente, nous avons établi ce que font la FSH et la LH en examinant leurs rôles dans la régulation de la gamétogenèse et de la stéroïdogenèse. Nous allons maintenant nous pencher sur le comment de leur action.
L'objectif de cette leçon est de décrire la structure des récepteurs de la FSH et de la LH, ainsi que les principales voies de signalisation intracellulaire qu'ils activent. Étant donné votre formation en endocrinologie, vous savez déjà que la transduction du signal est au cœur de l'action hormonale. Nous allons ici revoir les fondamentaux de ces mécanismes dans le contexte spécifique des gonadotrophines, en nous appuyant sur les modèles canoniques tout en évoquant la complexité découverte plus récemment.
Structure des récepteurs des gonadotrophines
Pour qu'une hormone hydrosoluble comme la FSH ou la LH puisse exercer son effet, elle doit se lier à un récepteur à la surface de sa cellule cible. Les récepteurs de la FSH (FSHR) et de la LH (LHR) appartiennent à une grande et importante famille : les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).
Ces récepteurs partagent une architecture commune, parfaitement adaptée à leur fonction de "traducteur" d'un signal extracellulaire en une réponse intracellulaire.
Gonadotropin Receptor - an overview | ScienceDirect Topics
Cet extrait d'un ouvrage de référence décrit la structure tripartite caractéristique des récepteurs des gonadotrophines.
Veuillez lire la description de leur structure dans le chapitre "Functional Consequences...", ici. Concentrez-vous sur les trois domaines fonctionnels : le domaine extracellulaire, le domaine transmembranaire et la queue intracellulaire. Notez en particulier la taille exceptionnellement grande du domaine extracellulaire, une adaptation nécessaire pour lier de grosses hormones glycoprotéiques comme la FSH et la LH.
Comme vous l'avez lu, la structure des FSHR et LHR se décompose en trois parties :
- Un grand domaine N-terminal extracellulaire (exodomaine) : C'est la partie qui "reçoit" l'hormone. Sa grande taille et sa structure en répétitions riches en leucine (Leucine-Rich Repeats, LRR) créent une surface de liaison à haute affinité et spécificité pour la FSH ou la LH.
- Un domaine transmembranaire : Il est constitué de sept hélices alpha qui traversent la membrane cellulaire, une caractéristique emblématique des RCPG (d'où leur surnom de récepteurs "serpentins"). Ce domaine est crucial pour la transduction du signal à travers la membrane.
- Une queue C-terminale intracellulaire : Cette partie, située dans le cytoplasme, interagit avec les protéines G et d'autres effecteurs intracellulaires pour initier la cascade de signalisation.
Les voies de signalisation des protéines G
L'activation du récepteur par la liaison de l'hormone déclenche un changement de conformation qui active une protéine G hétérotrimérique (composée des sous-unités α, β, et γ) associée au récepteur du côté intracellulaire. La sous-unité α, une fois activée par l'échange de GDP pour du GTP, se dissocie et va à son tour activer (ou inhiber) un effecteur enzymatique.
Il existe plusieurs familles de protéines G, mais les deux principales impliquées dans l'action des gonadotrophines sont les protéines Gs (stimulatrice) et Gq.
La vidéo suivante offre un excellent résumé, très concis et visuel, de ces différentes voies de signalisation. Elle vous servira de rappel rapide avant que nous ne les appliquions à la FSH et à la LH.
Signal Transduction Pathways (G-Protein, Receptor Tyrosine Kinase, cGMP)
Cette vidéo de Dirty Medicine explique de manière très efficace les voies de signalisation Gs, Gi et Gq.
Regardez la section sur les RCPG, de ce point jusqu'à la fin des listes d'hormones. Portez une attention particulière à la liste finale, qui place explicitement la FSH et la LH sous le contrôle de la voie de l'AMPc (Gs), et le GnRH sous celui de la voie IP3 (Gq), ce qui met en perspective l'ensemble de l'axe gonadotrope.
1. La voie canonique : Gs / AMPc / PKA
La voie de signalisation principale et la mieux caractérisée pour les deux récepteurs, FSHR et LHR, est la voie de la protéine Gs.
Le principe est le suivant :
- Liaison de l'hormone (FSH ou LH) au récepteur.
- Activation de la protéine Gs.
- La sous-unité Gαs active l'adénylate cyclase (AC), une enzyme membranaire.
- L'AC convertit l'ATP en adénosine monophosphate cyclique (AMPc), le fameux "second messager".
- L'AMPc se lie et active la Protéine Kinase A (PKA).
- La PKA, une fois active, phosphoryle une multitude de protéines cibles (enzymes, facteurs de transcription comme CREB), modifiant ainsi leur activité et menant finalement à la réponse cellulaire spécifique (par exemple, la transcription de gènes liés à la stéroïdogenèse).
Pour une explication visuelle détaillée de cette cascade, la vidéo suivante est très pertinente.
Endocrinology | Receptor Pathways
Cette section de la vidéo "Receptor Pathways" par Ninja Nerd détaille la voie Gs de manière très claire.
Bien que l'exemple utilisé soit l'épinéphrine, la cascade moléculaire est identique pour la FSH et la LH. Regardez l'explication de cette voie.
2. Complexité du signal : la voie Gq / PLC / IP₃ / DAG
Si la voie Gs/AMPc est la voie "classique", la réalité est plus nuancée. Il est maintenant bien établi que les RCPG peuvent se coupler à différentes protéines G, un concept connu sous le nom de "signalisation biaisée" ou "sélectivité fonctionnelle", permettant une régulation beaucoup plus fine.
C'est particulièrement vrai pour le LHR, qui peut également activer efficacement la voie de la protéine Gq. Le FSHR peut aussi, dans certaines conditions, engager cette voie.
Cette voie alternative se déroule comme suit :
- Liaison de l'hormone au récepteur.
- Activation de la protéine Gq.
- La sous-unité Gαq active la Phospholipase C (PLC).
- La PLC clive un phospholipide membranaire, le PIP₂, en deux seconds messagers : l'inositol trisphosphate (IP₃) et le diacylglycérol (DAG).
- L'IP₃ diffuse dans le cytoplasme et se lie à des récepteurs sur le réticulum endoplasmique, provoquant la libération massive de calcium (Ca²⁺) stocké.
- Le DAG reste dans la membrane et, avec le Ca²⁺, active la Protéine Kinase C (PKC), qui va phosphoryler un autre jeu de protéines cibles.
Endocrinology | Receptor Pathways
La même vidéo explique également la voie Gq.
Regardez la section sur cette voie pour visualiser cette seconde cascade de signalisation.
Synthèse visuelle
Les schémas ci-dessous intègrent ces différentes voies et illustrent la complexité de la signalisation en aval des récepteurs des gonadotrophines.
Comme vous pouvez le voir, la liaison d'une seule hormone peut déclencher un réseau de signalisation complexe. L'activation ne se limite pas à une seule voie linéaire. Des voies comme celles des MAP kinases (ERK1/2) et l'implication des β-arrestines (initialement connues pour leur rôle dans la désensibilisation des récepteurs, un sujet que nous aborderons plus tard) ajoutent des couches de régulation supplémentaires. Cette complexité permet à la cellule de moduler finement sa réponse en fonction du contexte et de l'intensité du stimulus hormonal.
Conclusion
Résumons les points essentiels de cette leçon :
- Les récepteurs de la FSH et de la LH sont des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), caractérisés par un grand domaine extracellulaire de liaison et sept domaines transmembranaires.
- Leur principale voie de signalisation est la voie Gs, qui, via l'adénylate cyclase, augmente l'AMPc intracellulaire et active la PKA. C'est la voie canonique qui sous-tend de nombreux effets métaboliques des gonadotrophines, comme la stéroïdogenèse.
- Les récepteurs, notamment le LHR, peuvent aussi activer la voie Gq. Celle-ci, via la phospholipase C, génère de l'IP₃ et du DAG, entraînant une augmentation du Ca²⁺ intracellulaire et l'activation de la PKC.
- L'existence de multiples voies de signalisation (Gs, Gq, ERK, etc.) activées par un seul récepteur permet une signalisation complexe et finement régulée, essentielle à la diversité des réponses physiologiques observées dans les cellules de la granulosa, de la thèque, de Sertoli et de Leydig.
Maintenant que nous comprenons les mécanismes moléculaires de l'action des gonadotrophines, notre prochaine leçon explorera comment le système se régule lui-même. Nous nous pencherons sur le puissant mécanisme de rétrocontrôle négatif exercé par les stéroïdes gonadiques sur l'hypothalamus et l'hypophyse.